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3 广东省仿制药一致性评价生物等效性试验生物样品分析规范(试行) 下载本文

广东省仿制药质量和疗效一致性评价生物等效性试验

生物样品分析规范(试行)

2017-09-19

1.目的

为加强广东省仿制药质量和疗效一致性评价生物等效性试验(以下简称BE试验)生物样品分析实验室的管理,确保生物样品分析数据的的可靠性和准确性,制定本规范。

2.参考文件

《中国药典》2015版四部通则9012《生物样品定量分析方法验证指导原则》 《药物临床试验质量管理规范》(2003年9月)

《I期临床试验管理指导原则(试行)》(2011年12月2日)

《药物临床试验生物样品分析实验室管理指南(试行)》(2011年12月2日) 《药物临床试验数据现场核查要点》(2015年11月10日)

《化学药品新注册分类申报资料要求(试行)》(2016年5月4日) 《临床试验数据管理工作技术指南》(2016年7月29日) CNAS-CL01:2006《检测和校准实验室能力认可准则》(ISO/IEC 17025:2005)(2006年7月1日)

3.范围

本规范适用于广东省仿制药质量和疗效一致性评价生物等效性试验广东地区分析实验室的样品管理、方法的建立、验证和分析方案的制订、药物分析和总结报告等全过程。

4.分析实验室

4.1 人员

样品分析实验室应建立完善的组织管理体系,任命实验室负责人、项目负责人和质量保证负责人,并配备相应的实验人员。独立的实验室应建立质量保证部门。

4.1.1 实验室负责人

实验室负责人应具备相关专业本科以上学历,熟悉业务,能有效组织、指导和开展实验室业务工作,职责包括:

(1) 全面负责实验室的建设,确保实验室具?#26032;?#36275;工作要求的各项条件。

(2) 组织制定和修改管理制度、技术规范和标准操作规程;定期审阅所有管理制度、技术规范和标准操作规程文件,确保所有文件适?#22791;?#26032;。

(3) 制定主计划表,掌握各项分析工作的进展。 (4) 确保质量保证工作的开展。 (5) 建立有效的沟通交流机制,?#21592;?#35777;与申办者、药物临床试验机构及研究者之间可以及时、有效地沟通。

(6) 建立完善的教育培训和考核制度。

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(7) 在每项实验开始前,指定项目负责人,试验过程中确需更换项目负责人?#20445;?#24212;记录更换的原因和时间,并保留相关记录。

(8) 审查、批准实验方案、标准操作规程、结果或报告。 (9) 指定专人负责档案资料与生物样品的管理。 4.1.2 质量保证负责人

质量保证部门应配备与其开展的工作相适应的人员。质量保证人员应独立于其所监督的工作。质量保证部门负责人的主要职责为:

(1) 负责质量保证部门的工作安排和运行;

(2) 审核分析实验方案、实验记录、结果或报告;

(3) 根据每项工作的内容和?#20013;?#26102;间制订监督计划并实施监督,详细记?#25216;?#30563;的内容、发现的问题、采取的措施等,并向实验室负责人和项目负责人报告;

(4) 检查实验?#19968;肪场?#35774;施、仪器设备和档案管理等;

(5) 参与标准操作规程的制订和审核,并保存标准操作规程的副本。 4.1.3 项目负责人

项目负责人具体负责临床试验生物样品的分析工作,具备相应专业本科或以上学历,两年以上生物样品相关分析工作经验,能够独立进行生物样品分析方法的建立和验证,并对所承担项目的分析方法、分析结果和分析报告负直接责任。项目负责人的主要职责包括:

(1) 组织制订该项目的实验方案;

(2) 全面负责该项目的运行管理、组织实施;

(3) 组织建立并验证分析方法,撰写验证分析报告;

(4) 确保所有参与该项目的实验人员明确各自所承担的工作,并掌握和执行相关的标准操作规程;

(5) 掌握工作进展,确保实验记?#25216;?#26102;、完整、准确和清晰; (6) 确保实验中偏离方案的情况及采取的措施均有详细记录; (7) 整理、分析实验数据和结果,撰写分析报告; (8) 及时处理质量保证部门的报告。 4.1.4 实验室工作人员应符合以下要求:

(1) 具备严谨的科学作风和良好的职业道德以及相应的学历,经过专业培训与考核,并保存个人的培训与考核记录,具备相应的经验和能力并取得上岗资格;

(2) 熟悉本规范要求,掌握并?#32454;?#25191;行相关的标准操作规程; (3) 对所承担的检测技术工作和检测数据负责,及时、完整、准确和清晰地进行实验记录,对实验中发生的可能影响实验结果的任何情况应及时报告给项目负责人;

(4) 对涉及保密的技术资料、受试者信息等履行其保密责任;

(5) 根据工作岗位的需要着装,保持工作环境正常?#34892;潁?#36981;守健?#23548;?#26597;制度,确保实验样品不受污染。

4.2 设备

4.2.1 实验室应配有与分析工作相适应的仪器设备,仪器的量程、精度、分辨率等应符合相应技术指标的要求。放置地点合理。

4.2.2 仪器设备应有明显的状态标识,标注仪器正常、使用?#23567;?#32500;修、停用、报废等状态。 4.2.3 仪器设备应有专人管理,由专?#23548;?#26415;人员按照相关要求定期进行校正、维护。仪器具有安装验证、操作验证以及性能验证报告;对不?#32454;瘛?#24453;修、待检和报废的仪器,应及时联系相关技术人员进行处理并确保维修报废记录存档。

4.2.4 根据仪器设备的性能要求定期进行性能验证,确保仪器设备处于良好的状态。仪器定期性能验证的文件应存档。

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4.2.5 设备操作人员应经过培训,考核?#32454;?#21518;方可上岗,并?#32454;?#25191;行相关标准操作规程。 4.3 材料

4.3.1 标准物质

标准物质应可追溯来源,并能证明其符合标准物质的要求。标准物质应能提供相应的分析证书或说明书,以?#33539;?#26631;准物质的纯度储存条件、失效日期、批号。标准物质接收时应先进行验收,验收?#32454;?#21518;再使用,并记录标准物质的储存、分发、使用情况。

对于内标物,只要能证明其适用性即可,例如显示该物质本身或其相关的任何杂质不产生干扰。当在生物分析方法中使用质?#20934;?#27979;?#20445;?#25512;荐尽可能使用稳定同位素标记的内标。内标物必须具有足够高的同位素纯度,并且不发生同位素交换反应,?#21592;?#20813;结果的偏差。

4.3.2 试剂

应有专人负责试剂、标准物质等的管理,有采购、验收、储存、分发、使用、处理的记录;试剂验收?#32454;?#21518;方可使用。应记录试剂、标准物质的称量、溶液配制;配制的溶液应贴有标签,标明品名、浓度、贮存条件、配制日期、有效期及配制人员名字等必要的信息;应按照相关规定处理医?#21697;?#29289;和过期的化学试剂、含化学试剂的废物。

4.3.3 空白生物基质

分析方法验证应采用与试验样品相同的基质(包括抗凝剂等)。当难于获得相同的基质?#20445;?#21487;以采用?#23454;?#22522;质替代,但要说明理由。空白生物基质可按照国家相关规定采购或通过伦理委员会批准后采集。空白全血的采血方式应与临床试验相同,并使用相同的抗凝剂。空白生物基质也应按照生物样品的管理要求进行管理,记?#35745;?#26469;源、采集或采购数量、保存、使用和废弃情况等。

可使用配制或采购的溶血血浆进行特殊基质的考察,一般采用2%或一系列比例的溶血血浆。使用注射器反复抽拉挤压或者冻融后使血细胞破碎造成溶血,将溶血全血与正常空白血浆混?#31995;?#21040;一定比例的溶血血浆。应注意溶血对生物样品稳定性和基质效应的影响。

高脂血浆基质可采用正常空白血浆配制,也可采购市售品,但均需说明来源和组成或配制过程。一般以不低于国内高脂血症临床诊断标准为依据配制高脂血浆,使用脂肪乳注射液和正常空白血浆混合配制。应注意高脂对生物样品稳定性和基质效应的影响。

4.3.4 试验样品管理

实验室试验样品的管理应符合临床试验方案和相关SOP要求,并有专人负责管理生物样品。样本容器的标识应有足够的信息量,易于识别和具有唯一性(如编号),标识应清晰,不易损坏或脱落。生物样品管理轨迹应可溯源,有完整的样品生命周期记录。

(1) 接收生物样品?#20445;?#24212;核对样品的基本信息(如项目名称、基质类型等),需记录样品的接收时间、转运方式和条件、数量、装量、外观状态(如是否有破损、溢漏或颜色变化等)和标识情况等,确认样品是否符合检测要求。

(2) 实验室应保证其完整性和活性不受影响,应监控试验样品的保存环境,确保其符合样品保存要求,做好记录。建议待测样品和备份样品应分别保存在不同冰箱。

(3) 生物样品保存以样本长期冻存稳定时间为限;超过保存期后,在取得申办者书面同意后,按相关规定进行销毁处理。

(4) 所有接触样品的人员?#21152;?#23545;样品在实验室期间的安全、保密、完整性负责。 4.4 设施

4.4.1 实验场所应符合国家相关规定,布局合理,实验室面积应与其开展的分析工作相适应,根据实验需要合理划分功能区域。

4.4.2 具备保存生物样品的设施;具有监测生物样品保存条件的设施;应具有安全保障设施并能有效隔离避免相互干扰和交叉污染,洁净区与污染区分离。具备不同实验用品的储存设

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施,确保实验材料、试剂、标准物质等的储存符合相关要求;危险化学品、归属于麻醉药品和精神药品的物?#30465;?#25918;射性物质的保管设施应符合《危险化学品安全管理条例》、《麻醉药品和精神药品管理条例》、《放射性药品管理办法》?#21335;?#20851;规定。实验?#19968;?#22659;应符合实验要求并有监控设施。

4.4.3 应具备保管实验资料的场所和设施;应具有?#23460;?#30340;温度和湿度及相应记录,应配备防盗、防火、防水、防虫害等必要设施。

4.5 质量管理

4.5.1 应建立完善的质量管理体系,对分析工作的全过程进行质量控制,以确保数据和结果的可溯源性、可靠性和真实性。

4.5.2 实验室应制订与实验工作相适应的标准操作规程(SOP)。标准操作规程的副本放置应方便使用。根据需要?#21592;?#20934;操作规程进行定期和不定期修订与?#29616;梗?#23558;相关信息记录在案并及?#22791;?#26032;版本和版本序列号。记录标准操作规程的制订、修改、分发、学习培训、归档情况等。需要?#24223;?#30340;标准操作规程需归档保管并有作废标记,保证现行所用的标准操作规程为最新版本。

4.5.3 质量保证部门应制订计划,对实验人员、实验室设施、仪器设备、计算机系?#22330;?#23454;验材料和试剂、实验方案、分析方法、实验记录、分析报告,以及质量控制程序等进行监督。在分析方法验证和样品分析前,质量负责人负责制定项目的质量控制计划,并按照计划实施,质控过程应有相应记录,并生成质控报告。若偏离方案或违背实验室规定的应采取?#23454;?#25514;施及?#26412;?#27491;,若存在隐患的应采取预防措施。质量负责人应确保问题的及?#26412;?#27491;和预防措施的实施。建议实验室参与外部验证方案(如实验室间质量评价),以证明其检测能力。

4.5.4 质量保证人员应及时将监督内容和意见形成监督报告,项目负责人或实验室负责人应及时对监督报告做出反馈。实验室应积极配合申报方质量保证部门的监督、第三方的监督。 4.6 数据管理

应该重视实验数据的管理,建立相应的管理体系。包括数据管理规范和数据格式的规范。 4.6.1 纸质记录

应使用专用的记录本或记录纸及时、规范地记录实验过程及数据,确保实验记录的完整、准确、清晰。操作人应签名,并注明日期。记?#22841;?#35201;修改?#20445;?#24212;保持原记?#35760;?#26224;可辨,注明修改理由,修改者签名,并注明日期。

4.6.2 电子记录

用于生物样品分析数据管理和统?#21697;?#26512;的计算机系统应经过验证,并具有系统自动生成的稽查踪迹(AuditTrail)功能。源计算机(采集原始数据的计算机)和工作站的稽查功能需开启。直接或间接参与数据接收、采集、处理、报告和存储的计算机系统均应进行访?#36866;?#26435;控制,有?#32454;?#30340;权限控制(Access Control)密码管理制度,对数据管理系统中不同人员或角色授予不同的权限,只有经过授权的人员才?#24066;?#25805;作(记录、修改等),并应采取?#23454;?#30340;方法来监控和防止未获得授权的人的操作。数据采集软件应有电子签名功能。

实验室应建立有效的备份措施防止硬件或软件?#25910;?#23548;致数据丢失,定期备份并妥善保存系统的源数据文件。应记录系统备份期间检测到的错误以及所采用的纠正措施,并报告实验?#20197;?#20219;人。计算机系?#25104;?#32423;时应及时保存原有数据,防止数据丢失或更改。

5. 分析方法的建立

5.1 药物分析方法的摸索

通过检索国内外已报道相关药物在生物基质中的分析方法、定量浓度范围等相关信息,结合本实验室硬件设备,?#33539;?#20998;析仪器和分析方法。

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5.2 样品处理方法的摸索

根据药物理化性质探索生物样品的处理方法,如液-液萃取或蛋白沉淀法等,选择的处理方法应稳定、尽可能减小基质效应并能满足分析需要的定量下限等优点。

6. 分析方法验证方案的制定

分析验证方案应明确实验人员的分工和操作安排,并对其进行版本控制。在验证方案实施前,应对相应实验操作人员进行培训。验证方案修订时应确保实验人员充分了解修订内容。分析验证方案应至少包括项目基本信息、实验人员、标准物质信息、仪器和试剂、分析方法、验证项目、接受标准和结果计算方法等,其中应对特殊情况的处理有明确说明和定义,例如内标响应异常是指同位素标记内标响应值在标准曲线样内标响均值的50%~150%范围外。

7. 分析方法的完整验证

分析方法验证包括专属性,定量下限,线性范围,准?#33539;齲?#31934;密度,基质效应,提取回收?#30465;?#29983;物基质和储备液中分析物和内标的稳定性、稀释因子、系统耐用性等。首次开发和实施的生物分析方法;新的化学实体分析方法;已验证方法追加分析多个分析物(不同药物、母体药物及其代谢产物、药物及其对?#31243;?#25110;异构体)。生物分析方法的完整验证(Full Validation)包括以上所有考察项目。

7.1 专属性

该分析方法应该能够区分目标分析物、内标、基质(如全血、血浆、尿)的内源性组分或样品中其他组分(如制剂辅料)。

应该使用至少6个不同来源的?#23460;?#30340;空白正常基质来证明选择性,?#22791;?#25200;组分?#21335;?#24212;低于分析物LLOQ响应的20%,并低于内标响应的5%?#20445;?#21363;可以接受。

应考察药物代谢物、经预处理生成的分解产物及同用药物的干扰程度。考察同用药物的干扰程度,是向至少6个不同来源的空白基质中添加同用药物至临床可能的最高浓?#20154;?#24179;(如Cmax),接受标准同专属性考察的接受标准。在?#23454;?#24773;况下,也应该评价代谢物在分析过程中转化为母体分析物的可能性。在新化学实体的早期研究中,代谢产物未被发现,因此很难对该指标进行评价。可在后期的深入试验中获得易发生转化的代谢产物(如易酯化的酸性代谢物、氮氧化物、葡萄糖醛酸化代谢物和内酯环代谢物等),补充部分验证。若代谢物难以获得,可应用已测样品再分析(Incurred Sample Reproducibility)评价代谢产物的回复转化。若无法避免该转化,必须详细报告转化情况和产生的影响。

7.2 携带效应(Carry-over)

应该在方法建立中考察残留并使之最小。应根据药物特性在方法验证方案中设计残留效应考察方法,一般在定量上限(ULOQ)后,进空白样品进行考察。残留的峰面积低于待测物LLOQ响应的20%,并低于内标响应的5%,即可以接受。残留可能不影响准?#33539;?#21644;精密度。如果残留看起?#24202;?#21487;避免,则应考虑特殊措施,如改变洗针液成分和比例,或在可能的高浓度样品后注射空白样品,然后分析下一个试验样品。

7.3 定量下限

定量下限(LLOQ)是能够被可靠定量的样品中分析物标准曲线的最低浓度,具有可接受的准?#33539;?#21644;精密度,至少5个测定样品分析来?#33539;?#20934;?#33539;取LOQ通常为标准曲线的最低点,应适用于预期的浓?#20154;?#24179;和试验要求。

7.4 标准曲线

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南京廖华

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